成都华西华科研究所分析新生儿糖尿病的分子诊断与糖尿病早期无创检测诊断方法

 糖尿病在新生儿中极罕见，发生率约1/400 000 新生儿，常与胰岛素分泌不足有关，50%患儿确诊后 需终生治疗，其余表现为暂时性发病，但缓解后有可 能复发。新生儿糖尿病（NDM)的病因与儿童期发 病的胰岛素依赖型糖尿病不同。近期研究发现，其 发病与6q24印迹基因异常表达、6号染色体父源性 二倍体以及其他基因突变等有关。这些分子诊断的 进展为其治疗方法带来新的选择。

新生儿期出现的高血糖原因很多，包括围产期 胃肠外营养时输注葡萄糖，严重疾病（感染或外伤） 时出现的应激反应，使用糖皮质激素类或苯妥英钠 (减少胰岛素分泌或降低胰岛素的敏感性）药物治 疗。NDM是新牛JL高血糖的少见病因，常于生后6 个月内发病，通常患儿出生体重较低，存在高血糖伴 脱水、糖尿或酮症等临床表现。

NDM可分为综合征性和非综合征性高血糖两 种。综合征性永久性NDM(PNDM)包括：（1)PTF1A 基因突变导致不N程度的胰腺坏死，常伴有小脑坏死 及严重神经系统异常。（2) 1PEX综合征:X染色体相 关疾病，临床表现为免疫失调、多发性内分泌障碍及 肠病，常于生后1年内出现多系统自身免疫性疾病, 男性患者常出现水样腹泻、皮肤湿疹及胰岛素依赖型 糖轵病三联征。（3) Wolcott-Rallison综合征：包括 NDM、胰腺外分泌功能障碍、骨骺发育不良、骨质疏 松、生长发育延迟、急性肝衰竭及甲状腺功能减退。 (4)M)\l伴先天性甲状腺功能减退、先天性青光眼、 肝纤维化及多囊肾综合征。非综合征性NDM中，暂 时性NDM(TNDM)患儿约占50% ~60%。此病患儿 常为足月儿，出生后6周内发病，其中93%发病后24 个月内病情缓解。患儿常出现严重的宫内生长受限、 脱水、非酮症性高血糖。90%的TNDM患儿发病机制 为6q24的异常，包括父源性单亲二倍体、父源性异常 复制及甲基化异常。少数患儿在病情缓解后，于儿童 期或青春期会因胰岛素缺乏或胰岛素抵抗复发。

DOI：10. 3969/j. issn. 1673-6710.2011.02. 26 作者单位:1〇〇730中国眹学科学院北京协和医学院北京协和 医院内分泌科（陈思现工作单位:上海市第六人民医院内分泌科〉

除系统性病因外，PNDM可由影响依赖ATP钾 通道的基因突变导致。KCNJU基因突变占30%， ABCC 8 占 19%，INS 占 20% ,GCK 占 4%。KCNJ 11 基因的遗传方式为常染色体显性遗传，编码生成ATP 依赖钾通道的Kir 6. 2亚单位。正常情况下，p细胞 摄取葡萄糖后细胞内ATT/ADP比值升高，ATP依赖 钾通道关闭，导致p细胞膜去极化，电压门控的钙通 道开放，钙离子内流触发胰岛素释放。KCNJ11或 ABCC8基因突变携带者，ATP依赖钾通道关闭障碍， 不能触发钙离子内流。GCK突变通过影响胞内 ATP/ADP比值间接影响ATP依赖钾通道功能。这些 均会导致葡萄糖介导的胰岛素分泌下降。

疾病的临床表型由突变的严重程度及基因表达 共同决定。多数PNDM患儿表现为严重高血糖及 低出生体重(常低于第3百分位）。KCNJ11基因在 中枢神经系统及骨骼肌表达的+同会导致临床表型 不同，严重病例会在高血糖的同时出现神经系统异 常，表现为发育迟缓、癫癎及新生儿糖尿病DEND 综合征。由KCW11基因突变导致的PNDM的比例 呈持续增长趋势，截至2009年末共有96例病例报 道。

TNDM及PNDM患儿临床上常无法鉴別，需进行 分子诊断。当新生儿出现高血糖而无诱因或综合征 性表现时，需明确患儿分子缺陷类型，对于分析预后、 指导治疗及提供遗传咨询都大有禆益，对于可使用磺 脲类药物控制血糖的患儿还町提高其生存质量。

发病初期，常使用持续胰岛素输注控制血搪，但 对于分子诊断明确为KCNJ11及ABCC8基因突变 的患儿，也可使用磺脲类药物治疗。磺脲类药物可 关闭ATP依赖钾通道继而引发下游反应，导致胰岛 素分泌。研究发现，与胰岛素治疗组相比，磺脲类药 物可改善血糖控制情况，血糖及HbAlc水平均有下 降。但磺脲类药物治疗仅对大部分患儿有效，对于 其长期使用的安全性还需继续观察。

家族性PNDM十分罕见，目前报道其发病率为 1/300 000 ~丨/500 000新生儿，但在新生儿期多有 报道。新生儿高血糖患儿进行分子诊断后，予以口服药物治疗，可避免长期注射胰岛素所致并发症。 此外，儿童使用磺脲类药物的安全性及长期治疗效 果还需继续观察，除需长期监测血糖外，还需进行神 经发f及脑电图随访。

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